獨立人士與其他小黨的選舉細則各州不同 。在大選中，幾乎所有的州都行使單一選區多數決（First Past the Post） 。在該體系下，贏得相對多數選票（不一定過半）者獲勝 。例外有路易斯安那州，佐治亞州和華盛頓州使用復選式排序投票（兩輪投票制） 。一旦當選之后，參議員任期至其任滿、身故、或辭職為止 。憲法更進一步準許參議院在2/3多數同意之下開除議員 。
參議院史上曾有15名議員遭開除，其中14位在1861年至1862年間因支持導致內戰的美利堅聯盟國而遭免職 。自此之后，再無參議員遭到驅逐 。然而，許多議員在免職程序進行中選擇辭職（最近的例子是1995年的鮑伯·帕克伍德） 。參議院也曾通過對若干議員的譴責 。譴責案只需簡單多數通過即可，但不能將議員免除其職，由于被紀錄，議員的聲譽會受損（如約瑟夫·麥卡錫） 。
第十七修正案規定，在參議院席位因任何原因出缺時，可自專門選舉替補 。參議院席位專門選舉無須在議席出缺時立即舉行，典型地是與下次兩年一度的國會選舉同時舉行 。專門選舉如果與國家其他職位的大選撞期，并不會合并選舉，而是分別舉行 。自專門選舉勝選的議員其任期為至原任者的6年任期屆滿為止，而非自選上起全部6年任期 。
第十七修正案進一步規定，州議會可授權其州長于該州參議院席位出缺時，在專門選舉實施前指定人選以暫時代理參議員行使其職權 。全部50州，除亞利桑那州之外，都通過了授權由州長指定暫時代理人選的法律；參議員在名諱上加有閣下稱號，以示尊崇 。2017年，年薪平均為美金$174,000；臨時主席與政黨領袖所得更多 。CNN在2003年6月所作的金融調查，至少有40名的參議員為百萬富豪 。
一般說來，因其代表更多美國人口，在美國，參議員的政治地位比眾議員更為重要，因其數目較少、任期較長、代表較多的選民（地廣人稀的州在眾議院中代表全州的席位除外）、參加更多的委員會、擁有更多的助理 。在總統大選中，在任參議員獲提名者遠多于在任眾議員 。美國參議員大多是律師出身，例如第113屆國會中的100位參議員中有55位出身于律師 。
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