【RNA剪接"分子時鐘"精確原子模型】西湖大學生命科學學院施一公教授研究組題為《ATP水解酶/解旋酶Prp2及其激活因子Spp2催化剪接體激活過程中結(jié)構(gòu)重塑的分子機理》的論文 ， 11月27日在《科學》雜志以長文形式發(fā)表 。 此文報道了釀酒酵母處于激活狀態(tài)的剪接體2.5埃的高分辨率電鏡結(jié)構(gòu) ， 該結(jié)構(gòu)是目前報道的最高分辨率的剪接體結(jié)構(gòu) ， 首次展示了剪接體狀態(tài)轉(zhuǎn)變過程中的“動力驅(qū)動”蛋白——ATP水解酶/解旋酶Prp2及其激活因子Spp2催化其重塑的結(jié)構(gòu)基礎 ， 為理解剪接體激活重塑的分子機理提供了迄今最清晰的結(jié)構(gòu)信息 。 相關(guān)研究顯示 ， 人類超過95%的基因都會發(fā)生RNA剪接 ， 任何異常、錯誤的RNA剪接 ， 都會導致嚴重的遺傳紊亂和疾病 ， 目前人類遺傳病大約有35%跟RNA剪接異常有關(guān) ， 針對這些RNA剪接的藥物靶點來設計藥物 ， 有望推動一些人類疑難疾病的治療 。 生物的行為、語言、思考等一切生命活動都由基因所控制 ， 而RNA剪接是真核生物基因表達調(diào)控的重要環(huán)節(jié)之一 。 負責執(zhí)行RNA剪接反應的是細胞核內(nèi)的剪接體 ， 而剪接體需要“動力驅(qū)動”蛋白——ATP水解酶/解旋酶進行嚴格的調(diào)控 ， 它們在催化剪接體構(gòu)象的改變、控制RNA剪接的進程、對RNA進行檢驗和校對等過程中有著極其關(guān)鍵的作用 ， 被譽為RNA剪接的“分子時鐘” 。 2015年 ， 施一公研究組在世界上首次報道了裂殖酵母剪接體3.6埃的高分辨率結(jié)構(gòu) ， 首次展示了剪接體催化中心近原子分辨率的結(jié)構(gòu) 。 但如何闡述剪接體重塑蛋白控制剪接體狀態(tài)轉(zhuǎn)變的分子機理 ， 揭示RNA剪接“分子時鐘”精確的原子模型 ， 一直是領(lǐng)域內(nèi)的核心難題之一 。 該研究組利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)重構(gòu)出了整體分辨率為2.5埃的Bactcomplex冷凍電鏡結(jié)構(gòu) ， 其中 ， 處于剪接體邊緣的結(jié)構(gòu)重塑蛋白ATP水解酶/解旋酶Prp2與其激活因子Spp2的分辨率高達3.2埃 ， 并搭建了原子模型 。 在如此高的分辨率下 ， 該文解析的Bactcomplex結(jié)構(gòu)首次觀察到了剪接體核心區(qū)域中的水分子通過氫鍵參與關(guān)鍵剪接位點的識別 ， 以及與金屬離子的配位結(jié)合 。 令人驚喜的是 ， 該結(jié)構(gòu)展示了激活因子Spp2通過四個關(guān)鍵的錨定位點 ， 將Prp2固定到剪接體上 。 Spp2對于Prp2激活剪接體、催化剪接體結(jié)構(gòu)重塑的重要作用也被基于結(jié)構(gòu)設計的大量生化實驗驗證 。
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