對不同的病人分類，并選擇合適的JAK抑制劑進行個性化治療會是各種療法的一個長期趨勢 。
.hzh {display: none; }文丨阿司匹林
近日，艾伯維宣布向美國和歐洲的監管機構提交了Rinvoq的新適應癥申請，用于治療放射學陰性中軸型脊柱關節炎(nr-axSpA) 。
值得注意的是，艾伯維的Rinvoq在去年12月收到FDA的安全警告 。而近兩年來，發生在JAK抑制劑身上的安全性問題已是屢見不鮮：
2021年12月，FDA對艾伯維的Rinvoq、輝瑞的Xeljanz和禮來的Olumiant使用新的安全警告和限制標簽。
2021年9月，FDA要求輝瑞Xeljanz、艾伯維Rinvoq以及禮來Olumiant明確標識，患者在接受治療后具有心臟安全和致癌風險 。
2021年6月 ， 艾伯維Rinvoq在銀屑病性關節炎（PsA）和強直性脊柱炎（AS）治療申請遭FDA第二次延期 。
2021年6月，FDA將Incyte的Jakafi用于治療類固醇難治性慢性移植物抗宿主?。℅VHD）監管申請的批準決定日期被FDA推遲了3個月 。
2021年4月，FDA延長了口服輝瑞JAK抑制劑abrocitinib（阿布昔替尼）用于治療中度至重度特應性皮炎（AD）青少年和成人患者新藥申請 。
……
Janus激酶(JAK)抑制劑是一類抑制一種或多種Janus激酶(JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)活性和反應的藥物 。這些酶通常會促進炎癥和自身免疫 。由于JAK抑制劑在調節許多疾病領域的信號傳導和致病免疫反應方面具有獨特的作用 ， 通過干擾酶信號通路，JAK抑制劑可用于治療癌癥和炎癥性疾?。綣撬柙鏨災琢?myeloproliferative neoplasms)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis)、炎癥性腸病(inflammatory bowel disease)和銀屑病關節炎 (psoriatic arthritis)等 。
已經上市的JAK抑制劑藥物
目前被FDA 批準的幾類JAK抑制劑有輝瑞的Xeljanz (tofacitinib) ， 諾華的Jakafi (ruxolitinib)，BMS的Inrebic (fedratinib)，艾伯維的Rinvoq (upadacitinib)和禮來的Olumiant (baricitinib) 。另外有Astella Pharma的peficitinib 2019年在日本獲批，輝瑞新一代的JAK類藥物abrocitinib 2021年在英國獲批，吉利德的filgotinib 2020年在歐洲獲批等 。
已被FDA批準上市的JAK抑制劑藥物
TNF阻滯劑等生物制劑與JAK抑制劑都屬于改善疾病的抗風濕藥物 (disease-modifying antirheumatic drugs ， DMARD) 的藥物家族 。這些藥物可以阻止或減緩疾病進程，而不僅僅是治療癥狀 。
生物制劑有四大類：腫瘤壞死因子抑制劑(Tumor necrosis factor inhibitors)、B細胞抑制劑(B-cell inhibitors)、白細胞介素抑制劑(Interleukin inhibitors)和選擇性共刺激調制器(Selective co-stimulation modulators)，每一種都針對特定的細胞或細胞因子 。
JAK抑制劑：JAK抑制劑阻止細胞內部的炎癥 。這些小分子藥物會阻斷被稱為JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶(TYK 2)的酶 。當細胞因子附著在細胞受體上時，JAK酶會在細胞內發送信息來引發一系列導致炎癥的信號 。JAK抑制劑可以在早期停止這一過程，就像移除反應鏈中的第一個多米諾骨牌一樣 。
與經典生物制劑相比，JAK抑制劑可能具有以下的優勢 。
拿風濕病治療來說，第一個優點是其阻斷涵蓋許多現有和潛在的導致炎癥的廣譜細胞因子 。從TNF阻滯劑藥物的經驗中來看，抑制單一細胞因子并不能保證對所有風濕病患者的治療效果 。因此，用一種藥物來阻斷多種細胞因子就特別令人感興趣 。
第二，JAK抑制劑是小分子藥物，不易產生抗藥性，治療效果可能更穩定 。單一生物制劑的治療潛力趨于耗?。絳瘟瓶贍艿賈錄譚⑿粵菩狽?nbsp;， 這主要是由于形成了能夠中和生物制劑活性的抗藥抗體 。另一種可能是，一種細胞因子途徑的抑制或將激活一個不使用當前被阻斷的細胞因子的替代炎癥途徑 。
第三，JAK抑制劑通常是口服小分子制劑，在給藥上比需要注射或者輸液的生物大分子藥物要方便得多 。
JAK抑制劑的安全性
自2021年下半年開始，JAK抑制劑藥物的安全性受到很大的質疑 。在2021年12月6日FDA決定對艾伯維的Rinvoq、輝瑞的Xeljanz和禮來的Olumiant使用新的安全警告和限制標簽。這些新的安全警告要求這三種藥物僅用于不能耐受或對TNF抑制劑（如AbbVie的 Humira）反應不佳的患者 。
對JAK類抑制劑藥物的安全擔憂源于對Xeljanz上市后研究的有關結果 。該研究跟蹤了具有心血管危險因素的類風濕性關節炎患者服用Xeljanz后的數據分析 。研究人員注意到 ， 與服用TNF抑制劑的患者相比，服用輝瑞藥物Xeljanz的患者發生血栓、重大心臟相關事件死亡、死亡和癌癥的風險增加 。
盡管安全擔憂和危險信號來自對于Xeljanz的上市后跟蹤研究，但FDA清楚地表明它認為此類安全風險是JAK類抑制劑藥物的一個普遍問題 ， 包括該類別的口服藥物，所以要求對 Rinvoq和Olumiant的標簽進行類似的更新 。其實在最新的標簽修改之前，這三種JAK類抑制劑藥物已經對類似的風險因素進行了黑框警告，只是沒有與其他TNF抑制劑藥物進行比較 。
在標簽限制更新之后，美國時間2021年12月15日，FDA批準艾伯維的Rinvoq用于治療銀屑病關節炎和輝瑞的Xeljanz用于治療活動性強直性脊柱炎 。
未來的臨床和研發方向
JAK抑制劑已經徹底改變了免疫類和炎癥性疾病的治療手段 。作為一類較新的藥物，許多患者很可能在未來幾年受益于JAK抑制劑 。由于對其安全性的質疑與相較生物制劑藥物的優勢，未來的臨床和研發方向有以下幾點 。
需要積累更多在臨床上的經驗來確定特定適應癥中每種藥物的風險收益比 。臨床上需要警惕這些藥物的常見和罕見副作用 ， 包括非典型感染并發癥、戒斷綜合征、潛在的血細胞減少和肝功能障礙、脂質代謝紊亂以及某些藥物引起血栓形成的風險 ， 并且需要加強對非黑色素瘤皮膚癌的皮膚監測 。所有當前的JAK抑制劑都需要長期療效數據和上市后監測 。
探索JAK抑制劑的組合療法 。在認識到失調的JAK-STAT信號并不是骨髓纖維化和類風濕性關節炎等疾病的唯一發病機制后，使用組合療法可能會最大限度地提高治療效率 。藥物可以同時給藥或順序給藥 。例如，對骨髓纖維化患者進行組蛋白去乙酰化酶抑制劑(histone deacetylase inhibitor)、pracinostat和ruxolitinib的試驗，其中患者接受 3 個月的ruxolitinib，然后給予pracrinostat 。
需要了解對 JAK 抑制劑的抗藥性和反應喪失的機理，特別是與骨髓增殖性腫瘤的相關性，以及如何最好地減輕患者的抗藥性 。
最后，潛在的疾病相關免疫特征可能會幫助臨床醫生選擇哪些疾病組中的哪些患者將從特定的JAK抑制劑中獲益最多 。對不同的病人分類 ， 并選擇合適的JAK抑制劑進行個性化治療會是各種療法的一個長期趨勢 。
參考資料：
1.Current and future status of JAK inhibitors
2.An Overview of JAK Inhibitors
3.‘The Great Debate’： JAK inhibitors vs biologics following methotrexate failure in RA
4.Biologics and JAK Inhibitors： What’s the Difference？
以上內容僅授權39健康網獨家使用 ， 未經版權方授權請勿轉載 。【JAK抑制劑安全警告纏身 jak抑制劑的副作用】此文出于傳遞更多信息之目的，并不意味著贊同其觀點或證實其描述 。文章內容僅供參考 ， 具體治療及選購請咨詢醫生或相關專業人士 。
