膽固醇并非“一無是處”？科學家發現腫瘤細胞能直接上調膽固醇的表達，揭示細胞外囊泡的更多作用 _免疫

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近日，中科院生物物理所研究員團隊發現，腫瘤細胞在經歷內質網應激的時候，能挾持一個叫 XBP1 的轉錄因子，自己制造膽固醇。
而膽固醇能以小細胞外囊泡的形式，分泌到細胞外之外，并被一類叫骨髓來源抑制性細胞的腫瘤浸潤免疫抑制性細胞所攝取，進而起到抑制抗腫瘤免疫的作用。

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圖 | 王立堃（來源：）
通過上述方法，腫瘤細胞可以逃脫細胞毒性 T 細胞的攻擊，從而促進自身生長。而采用小分子抑制劑阻止 XBP1 的產生、亦或是降低膽固醇的含量，可以有效減緩腫瘤的生長。
之前，有不少研究將未折疊蛋白響應，作為腫瘤治療的潛在靶點，一些小分子抑制劑或激活劑也已進入臨床前的研究，不過尚無真正進入臨床使用的藥物。
美國公司曾報道了篩選出的靶向 IRE1α 的小分子抑制劑，可以抑制其下游 XBP1s 的產生，并稱其在多株天然腫瘤細胞系中，均未發現通過抑制 IRE1α 通路，可以有效地阻止腫瘤細胞的生長。
“而這與我們腫瘤細胞體外培養的實驗結果是一致的。有趣的是，我們發現腫瘤細胞生長對 XBP1s 的依賴性，只在免疫功能正常的小鼠中才體現出來。這也提醒我們對于腫瘤的研究或是對于腫瘤藥物的篩選，不能忽視免疫系統的存在。也許通過調整這一思路，對于將未折疊蛋白響應作為抗腫瘤的靶點，人們可以獲得新的認識和應用。”表示。

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（來源：Cell Metabolism）

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首次發現 XBP1 直接上調膽固醇合成酶的表達
據介紹，課題組長期關注內質網應激和未折疊蛋白響應。內質網，是細胞中負責蛋白質折疊和轉運、脂質合成及轉運的重要細胞器。
不過，對于很多細胞來說，都會受到內在因素和外來因素的干擾，比如基因突變、大量分泌蛋白的合成、缺氧、病原入侵等，這會讓蛋白質的折疊和轉運受到阻礙，從而導致未正確折疊的蛋白在內質網腔中累積。
就像一個蛋白質“加工廠”，由于產品質量不過關、或是產能過剩造成了產品積壓。而在細胞里，這種現象被稱為“內質網應激” 。
當然，“加工廠”會將這種情況報告上級，或是告訴別的細胞器，大家齊心協力共度難關，這一過程叫做“未折疊蛋白響應” 。
即當發生內質網應激時，內質網通過一系列信號通路告訴細胞核，隨后啟動某些特定基因的表達，通過產生更多可以幫助蛋白質折疊的分子伴侶和折疊酶（增加工人數量）、擴大內質網體積（加蓋生產車間）、降解未折疊蛋白（及時處理殘次品）等手段，幫助內質網盡快恢復正常狀態，或是降低蛋白翻譯速率以減緩內質網壓力（停業整頓）。
在腫瘤細胞和免疫細胞中，內質網應激現象和未折疊蛋白響應都十分常見，它們對于這些細胞的生存和活性也很重要。
比如有研究發現，當腫瘤細胞面臨不利的生存環境時，它可以利用未折疊的蛋白響應，來抵御這些不利因素造成的內質網應激；而免疫細胞分泌抗體、細胞因子等蛋白質，它們也走在抵抗病原入侵、清除異物的“前線”，因此要想正常發揮功能，也得依賴未折疊蛋白響應。