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嵌合抗原受體細胞療法：“嵌合”，還是“荒誕不經”

嵌合抗原


嵌合抗原受體細胞療法：“嵌合”，還是“荒誕不經”



2017年， FDA批準第一個嵌合抗原受體細胞療法(CAR-T)正式上市， 用于治療復發性或難治性兒童、青少年急性B淋巴細胞白血病， 成為腫瘤免疫治療史上的里程碑事件 。
在這樣一個歷史性事件之后， 隱藏著一個令人絕望、又獲重生， 進而為所有腫瘤患者帶來希望的故事 。 2012年， 6歲的艾米麗·懷特海德（Emily Whitehead）， 絕望地躺在病床上， 注視著死神向自己慢慢走來 。 然而， 就在她生命彌留之際， 幸運地成為全球第一位接受試驗性CAR-T療法的兒童患者 。 生命之門被幸運女神猛然推開， 一道耀眼的光芒從死神背后噴涌而出， 一切又回歸過往——她血液中的惡性白血病細胞神奇地消失了 。
CAR-T療法源于上世紀80年代， 腫瘤免疫領域的開拓者之一Rosenberg用過繼T細胞療法（ACT）來治療黑色素瘤， 首次證實通過調節人體的免疫系統可抗擊腫瘤細胞 。 該療法基本原理是， 從腫瘤患者體內分離免疫活性細胞， 在體外進行功能鑒定和擴增， 獲得能特異性識別腫瘤細胞的免疫細胞， 再將具有抗腫瘤反應性的細胞回輸到癌癥患者體內 。 過繼T細胞療法（ACT）一派， 門下有“三劍客”：腫瘤浸潤淋巴細胞療法（TIL）、T細胞受體（TCR）療法、嵌合抗原受體細胞療法(CAR-T) 。
艾米麗的故事感動了每個人， 也再次引發人們對腫瘤免疫治療的關注和更加辯證地思考 。 媒體運用多種喻體， 基于過繼T細胞療法（ACT）原理， 對CAR-T療法進行了形象和生動地解讀 。 “GPS說”， 將嵌合抗原受體（CAR）比喻為精準導航系統， 該療法就是為T細胞裝上了GPS， 使他能準確地找到并消滅血液腫瘤細胞 。 “國家暴力機器說”， 將T細胞比喻為警察或軍隊， 將腫瘤細胞比喻為嘩變的異己者 。 通過CAR-T療法能使執法者更精準地找到狡猾的異己者， 并消滅之 。
作為一位臨床醫生在學習了“教科書式”、“比喻式”、“擬人式”的解讀后， 一直有一個疑惑如鯁在喉， 不解不快 。 對“嵌合抗原受體細胞療法”這個概念進行拆分， 核心詞匯是“細胞療法”， 即我們前面提到的“過繼T細胞療法”， 各家媒體的解讀均圍繞此基本原理展開， 做了形象生動地解讀 。 “抗原”、“受體”， 上過生物課的同學， 都有基本的認識 。 然而， 各種版本均缺乏對“嵌合”的解讀， 這恰是CAR-T的核心， 是區別同門另兩位劍客的絕藝 。
要理解什么是嵌合抗原受體（CAR）， 首先要理解人的獲得性免疫是怎么識別抗原的 。 人的獲得性免疫由體液免疫和細胞免疫組成 。 細胞免疫， 依靠T細胞表面受體與被檢查細胞的組織相容性復合體（MHC I）受體結合來識別、消滅異常細胞 。 正常情況下， 每個細胞會隨機抽取細胞內的蛋白， 將它們分解成10個氨基酸左右的短肽鏈， 和MHC I受體結合， 并一同呈遞到細胞膜表面， 供T細胞審查 。 癌變時， 細胞就會產生非己蛋白， 與非己蛋白結合的MHC I受體會被T細胞識別 。 隨后， T細胞就會發動對癌變細胞的攻擊， 予以清除 。 體液免疫由B細胞主導， 當體內發現異己成分時， B細胞表面受體與抗原結合， 轉化為漿細胞， 產生大量抗體“中和”抗原， 或介導細胞免疫由T細胞清除異己 。
抗體可以和任何蛋白結合， 通過癌細胞表面蛋白的空間結構來識別異己， 有強大、高效的識別功能， 但是抗體本身對癌細胞沒有殺傷性， 需要依靠T細胞介入才能完成清除工作 。 T細胞雖有強大的殺傷功能， 但是需要通過癌變細胞MHC I呈遞的多肽鏈識別 。 然而， 經過自然選擇而存活的癌細胞具備了“欺騙”T細胞功能， 能逃避被T細胞識別 。 如果能把抗體的識別功能與T細胞的殺傷功能結合在一起， 豈不完美？但這一想法， 太過“荒誕不經”！

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